Forschungsprojekte
Übersicht
Die Gruppe um Professor Walczak erforscht das physiologische Zusammenspiel von Zelltod, Entzündung und Immunität mit dem Ziel zu verstehen, wie es einerseits Krankheiten kontrolliert, andererseits jedoch schwere Erkrankungen wie Krebs oder Autoimmunkrankheiten auslösen kann, wenn es gestört ist.
Todesrezeptoren und ihre Liganden – zwischen „Heiligem Gral“ und „Gefährlichen Liebschaften“ in Krebs, Immunologie und Immunpathologie
Milliarden Zellen töten sich bei einem Erwachsenen täglich selbst ab. Der programmierte Zelltod ist ein Selbstschutzmechanismus: Zum Beispiel setzt er ein, wenn Zellen irreparabel beschädigt sind. Im Normalfall produziert der Körper neue Zellen nach, so dass Zelltod und -vermehrung im Gleichgewicht sind. Störungen dieser Mechanismen gelten als entscheidende Faktoren bei der Entstehung von Krebs- und Autoimmunerkrankungen. Hier setzt die Forschung des Biochemikers und Krebsforschers Henning Walczak an, der unter anderem die Rolle verschiedener Proteine als Rezeptoren bei der Steuerung des Zelltodes nachweisen konnte. Solche Erkenntnisse gelten als Grundlage neuer Therapieansätze: Gelingt es, das Suizidprogramm gezielt zu aktivieren, töten sich Krebszellen beispielsweise selbst ab, ohne dabei umliegende Zellen zu schädigen. In manchen Fällen können sie jedoch auch umgekehrt wirken und zur Ausbreitung von Krebserkrankungen führen. Die genauen molekularen Hintergründe dieser Effekte sind Gegenstand der aktuellen Forschung der Walczak-Gruppe. Mit der Berufung als Humboldt-Professor an die Universität zu Köln, ist es das Ziel von Henning Walczak dem Ansatz “from bench to bedside“ („vom Labor zum Krankenbett“) zu folgen und so insbesondere die vorklinische und klinische Forschung In Köln näher zusammenzuführen, um zukünftig effektiver wirksame Therapien zu entdecken und zu entwickeln.
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Die Rolle des Zelltods bei der Entzündung und bei entzündungsbedingten Erkrankungen
Entzündungen sind ein Kennzeichen vieler Krankheiten. Bis vor kurzem wurde der Zelltod nicht als Ursache von entzündungsbedingten Krankheiten angesehen. Der Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) ist ein Protein, das in unserem Körper als Reaktion auf Stress gebildet wird. Vor einigen Jahren konnte das Team um Professor Walczak zeigen, dass TNF in Mäusen, bei denen eine entscheidende Komponente im TNF-Signalweg fehlt und die daher an einer tödlichen Entzündung erkranken, abnorm viel Zelltod auslöst und dass dieser vermehrte Zelltod bei den Mäusen Ursache und nicht Folge der entzündlichen Erkrankungen ist. Die Gruppe entdeckte kürzlich, dass sich dieses neue Paradigma auch auf andere Faktoren bezieht, die TNF zwar ähnlich sind, sich aber von diesem Faktor unterscheiden. Es könnte daher notwendig sein, die verschiedenen Zelltod-induzierenden Faktoren gleichzeitig daran zu hindern, Zelltod auszulösen, um eine therapeutische Wirksamkeit zu erzielen. Dieses neue Behandlungsparadigma erforscht die Gruppe um Professor Walczak nun in einer Reihe geeigneter in-vitro- und in-vivo-Modellen verschiedener entzündlicher Erkrankungen. Im Erfolgsfall könnten die Ergebnisse dieser Forschung Patienten mit entzündungsbedingten Erkrankungen zugutekommen, möglicherweise auch solchen, die von der Hemmung von TNF – bzw. dessen alleiniger Hemmung – nicht oder nur unzureichend profitieren.
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Verständnis und therapeutischer Nutzen von Todesrezeptor-Ligand-Systemen beim kleinzelligen Lungenkrebs (small cell lung cancer, SCLC)
Dieses Forschungsprojekt zielt darauf ab, die tumorunterstützenden und das Immunsystem unterdrückenden Funktionen verschiedener Todesrezeptor-Liganden-Systeme beim SCLC zu verstehen und therapeutisch nutzbar zu machen. Es zielt darauf ab, die Tumor- und Immunbiologie verschiedener Todesliganden zu entschlüsseln, um zu verstehen, wie sie beim kleinzelligen Lungenkarzinom einerseits zweckentfremdet werden und dessen Wachstum, Metastasierung und Umgehung der Immunerkennung steigern, und andererseits durch Blockade der Todesliganden genau diese Wirkung zu hemmen.
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Die Rolle der verschiedenen LUBAC-Komponenten bei TNF-induziertem Zelltod, Entzündung, Immunität und Krankheit
Die über Todesrezeptoren und deren Liganden vermittelte Signaltransduktion bei Zelltod, Entzündung und Immunität wird durch ein fein abgestimmtes System posttranslationaler Modifikationen in Form von reversiblen Phosphorylierungen und Ubiquitinylierungen reguliert. Der “linear ubiquitin chain assembly complex“ (LUBAC) moduliert die Signalweiterleitung über das TNF–TNF-Rezeptor 1 (TNFR1)-System. Die Gruppe um Professor Walczak fand kürzlich heraus, dass LUBAC und die von ihm erzeugten linearen Ubiquitinketten entscheidend für die verschiedenen TNFR1-Signalprozesse sind, indem sie eine vollständige physiologische Genaktivierung ermöglichen und zugleich die Auslösung von Zelltod verhindern. Diese Studien trugen dazu bei, den Zelltod als Auslöser von Entzündung allgemein sowie von entzündlichen Erkrankungen zu etablieren. Ziel dieses Projektes, welches die Gruppe um Professor Walczak in Zusammenarbeit mit der Gruppe von Dr. Nieves Peltzer (Zentrum für Molekulare Medizin Köln; CMMC) durchführt, ist es, die Biochemie und die physiologische Funktion von LUBAC bezüglich der Entstehung bestimmter entzündlicher Erkrankungen zu entschlüsseln.
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